Một nghiên cứu mới cho thấy vai trò bất ngờ và quan trọng của cấu trúc bộ gen trong việc xác định số phận của tế bào. Công trình này thể hiện một bước tiến quan trọng trong hiểu biết của chúng ta về quy định gen và cho thấy một lớp phức tạp mới cần được nghiên cứu để giải thích đúng bộ gen và biểu hiện gen trong tương lai. Một ví dụ về mức độ rủi ro của khoa học cơ bản với các phương pháp tiếp cận sáng tạo dẫn đến những tiến bộ đáng ngạc nhiên và quan trọng trong kiến thức.
Các nhà khoa học từ lâu đã đọc mã sự sống - bộ gen -, dưới dạng một chuỗi các chữ cái nhưng giờ đây các nhà nghiên cứu cũng bắt đầu khám phá tổ chức ba chiều của nó. Trong một bài báo đăng trên tạp chí Nature Genetics, một nhóm nghiên cứu liên ngành gồm các nhà khoa học từ Trung tâm Điều chỉnh Bộ gen (CRG) - bao gồm một nhóm Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) - ở Barcelona, Tây Ban Nha, cho thấy tổ chức ba chiều của bộ gen đóng một vai trò quan trọng trong việc biểu hiện gen và do đó quyết định số phận của tế bào.
Tất cả bắt đầu với dự án Bộ gen 4D, một sáng kiến nghiên cứu đầy tham vọng và sáng tạo được tài trợ bởi Quỹ Synergy của Hội đồng Nghiên cứu Châu Âu nhằm tìm hiểu cách tổ chức không gian của bộ gen góp phần vào các quyết định của tế bào. Điều mà các nhà khoa học muốn tìm hiểu là liệu cấu trúc bộ gen có đóng một chức năng tích cực hay đó chỉ là một tác dụng phụ của hoạt động của bộ gen. Mô hình mà nhóm 4D Genome sử dụng là lập trình lại tế bào, một quá trình cho phép các nhà khoa học phục hồi các tế bào bạch cầu trở lại trạng thái đa năng, nhờ đó những tế bào này có thể biệt hóa thành bất kỳ loại tế bào nào khác. Các protein kiểm soát hoạt động của gen (được gọi là yếu tố phiên mã) đóng một vai trò quan trọng trong quá trình này, mà nhóm 4D Genome đã nghiên cứu rất chi tiết, đánh giá cách chúng tạo ra những thay đổi trong biểu hiện gen, sự thay đổi của chất nhiễm sắc (cấu trúc xung quanh DNA được bao bọc) và những thay đổi trong tổ chức 3D của bộ gen.
Hiểu cách tế bào gốc được hình thành và cách chúng có thể chuyển đổi thành các loại tế bào khác nhau là một thách thức lớn trong sinh học hiện đại. Từ những năm 50, người ta đã biết rằng tất cả các tế bào chuyên biệt trong cơ thể đều chứa cùng một bộ gen. Vì vậy, điều gì sẽ phân biệt một loại ô này với một loại ô khác? Câu trả lời là các tế bào khác nhau đọc thông tin có trong các phần khác nhau của bộ gen. Bộ máy cần thiết để đạt được sự thu hồi thông tin có chọn lọc này chủ yếu nằm ở cái gọi là 'các yếu tố phiên mã', các phân tử bật hoặc tắt các gen. Nhiều phân tử khác cũng tham gia vào quá trình này, bao gồm các chất điều hòa biểu sinh giúp đóng gói dày đặc bộ gen vào nhân tế bào hoặc giải nén cục bộ để cho phép gen biểu hiện. Các nhà khoa học đã sử dụng một phương pháp lập trình lại được phát hiện bởi nhà nghiên cứu cấp cao Thomas Graf của CRG và nhóm của ông. Với công cụ chính xác này trong tay, họ có thể nghiên cứu động lực học của tổ chức bộ gen bằng cách so sánh những thay đổi trong cấu trúc bộ gen và phiên mã tại các thời điểm khác nhau trong quá trình tái lập trình.
"Chúng tôi mong đợi rằng các yếu tố phiên mã trước tiên sẽ chuyển sang một số gen nhất định, sau đó có thể buộc tổ chức lại cấu trúc 3D của nhiễm sắc thể. Đáng ngạc nhiên, những gì chúng tôi phát hiện ra là trong một tỷ lệ lớn bộ gen, Ralph Stadhouders, đồng tác giả đầu tiên của bài báo cùng với nhà sinh học máy tính Enrique Vidal, giải thích.
"Bài báo của chúng tôi cho thấy rằng các yếu tố phiên mã có thể đóng một vai trò hoàn toàn mới trong việc tái lập trình tế bào: chúng không chỉ bật và tắt các gen mà còn thúc đẩy các thay đổi kiến trúc cần thiết để sửa đổi biểu hiện gen", Thomas Graf, cấp cao. Trưởng nhóm CRG và điều tra viên chính của nghiên cứu này."Nó có thể có ý nghĩa liên quan đối với các nhà nghiên cứu trên toàn thế giới nghiên cứu quy định gen nói chung vì giờ đây chúng ta biết rằng không thể bỏ qua tổ chức quy mô lớn của bộ gen. Nó cũng đặt ra những câu hỏi mới về cách những thay đổi lớn này có thể mang lại: có lẽ thậm chí là những máy móc mới cần thiết để thay đổi một số vùng nhất định của bộ gen "phản ánh Graf.
Sự kết hợp hoàn hảo: khoa học cơ bản mạo hiểm + liên ngành
Các phát hiện được báo cáo trên Nature Genetics chỉ ra rằng kiến trúc bộ gen có giá trị thông tin quan trọng để kiểm soát sự biểu hiện gen trong quá trình tái lập trình tế bào và do đó cần thiết cho các chức năng chuyên biệt của tế bào. Marc A. Martí-Renom cho biết: “Chúng tôi chỉ mới chỉ đang tìm hiểu bề mặt của những gì có thể là cơ chế quan trọng chưa được công nhận mà qua đó các tế bào điều chỉnh sự biểu hiện gen”. Ông kết luận: “Khám phá mới cũng có thể là nền tảng cho sự phát triển và đối với một số bệnh liên quan đến phát triển và ung thư.
Một lần nữa, đây là một ví dụ về mức độ rủi ro của khoa học với các phương pháp tiếp cận liên ngành và sáng tạo dẫn đến những kết quả đáng ngạc nhiên và phù hợp để nâng cao kiến thức. Trong trường hợp này, bốn phòng thí nghiệm tại Trung tâm Điều chỉnh Bộ gen (bao gồm cả một phòng thí nghiệm CNAG-CRG) đã tận dụng tối đa kinh nghiệm và khả năng đa dạng của họ để giải quyết các câu hỏi cơ bản trong sinh học bộ gen với sự hỗ trợ của khoản tài trợ 13 triệu € ERC Synergy. "Thúc đẩy và hỗ trợ nghiên cứu cơ bản là rất quan trọng để nâng cao kiến thức. Chúng tôi tự hào rằng dự án của chúng tôi đã cung cấp câu trả lời đầu tiên cho câu hỏi nóng bỏng về cách tổ chức bộ gen 3D định hình quy định bộ gen", bốn trưởng nhóm tham gia dự án Bộ gen 4D đồng ý: Thomas Graf, Marc A. Martí-Renom, Guillaume Filion và Miguel Beato.
